免疫介导的Paraneoplasia

作者:勾骊随

<p>作者:Thirkill,CE摘要癌症通过不受控制的生产和释放各种生物活性细胞产物诱导失去体内平衡,在异常解剖位置产生非自然数量的天然化合物通常,有一种免疫反应,癌症生长可能会屈服于此,或具有生存所需的特征如果在其增殖期间,癌症应巧合地表达有效的自身抗原,那么该抗原通常所在的器官可能会被所产生的免疫反应损坏</p><p>矛盾的是,这种异常的免疫活性很少有任何可感知的对致病因素的抑制作用这种不一致可能是由于癌症阻断宿主免疫活动的能力,而位于其他地方的受影响器官没有这种能力</p><p>某些易感因素,如受影响器官的创伤,可能是提供获取途径的先决条件</p><p>迄今为止免疫学ivileges网站随后丧失耐受性的影响往往是健康问题的第一个迹象,促使患者寻求医疗帮助免疫介导的paraneoplasia通过抗体活动识别任何一个小但不断增长的器官特异性抗原集合具有明显的疾病关联和明显参与自身免疫的例子最常见的例子被描述为这种不寻常的自身免疫性疾病的集合,在某些情况下,其原因是已知的,这些可以提供对那些原因的了解</p><p>不是关键词:自身免疫基因表达肿瘤介绍免疫介导的paraneoplasia(IMP)是癌症相关综合征的集合,涉及病理免疫活动1-3自我免疫与报告显示异常抗体反应的报告有关,这些反应主要集中在表达的单个抗原上</p><p>受影响的器官癌症诱导的自身免疫的证据从表达特定免疫反应性表位的恶性肿瘤的发现中积累,有时是参与患者自身免疫的完整抗原[1,7-13]</p><p>自身抗原是器官和细胞特异性的,在某些情况下,手术切除肿瘤导致免疫功能改善介导的paraneoplasia2,14-18据报道,Gammaglobulin治疗在一些过程中具有有益的结果,包括抗独特型免疫调节.19血浆置换和免疫抑制可以在其他人中提供症状缓解,3,6,15,20,但没有单一免疫调节普遍成功接受免疫原因和效果导致使用血清学检测,检测异常的抗体活性与越来越多的paraneoplasia相关抗原,因为许多与特定的瘤形成有关,他们的认识可以导致所涉及的癌症类型的身份4 -6患者的个性确保了相当大的分数任何给定的恶性肿瘤的免疫活性的强度,但同一类癌症的不同患者中出现的相同的异常免疫反应表明致敏的共同途径IMP可能揭示癌症的“跟腱”的可能性不应该是忽略有可能使用与自身抗原反应的同位素连接抗体对生长进行成像并定位先前未被识别的转移同样的过程也可用于靶向癌症治疗虽然这种可能性具有增加患者自身免疫活性的风险,但是适当的现在可以构建修饰的免疫球蛋白,降低对宿主造成伤害的风险</p><p>免疫介导的免疫球蛋白通常涉及构成所涉及器官的许多抗原中的极少数,这是一般的自身免疫特征,可以进一步探讨抗原的治疗用途</p><p>特异性免疫调节一些paraneoplasia失败即使在明显成功的癌症治疗之后,对治疗作出反应可能是由于不幸的自身永久性免疫反应的开始,这种反应涉及已经丧失耐受性的特定宿主抗原</p><p>成功治疗IMP可能需要联合治疗以消除患者的癌症,免疫性脱敏,以解决可能被证明与恶性肿瘤一样使人衰弱和危及生命的异常超敏反应 免疫介导的paraneoplasia从最早发表的描述中,癌症的继发效应最常见于小细胞癌患者,这是IMP22,23的原型诱导因子,如胸腺瘤,淋巴瘤,腺瘤等其他肿瘤</p><p> ,导管癌和黑色素瘤是癌症引起的免疫异常的另外原因,但是更多比例的自身免疫反应继续与小细胞癌相关联,有时甚至在识别之前报道5,6神经系统疾病的高发病率发生在这种恶性肿瘤可能源于其推测的神经内分泌起源,Kulchitsky细胞24-28失去对这些有影响的细胞的控制可以对体内平衡产生直接和有害的影响,通常会诱导令人印象深刻的免疫反应,因为转化的细胞开始不正常的基因翻译在癌症发展的器官中表达29副肿瘤性小脑变性副肿瘤性小脑变性(PCD)是第一个被描述的并发症,发生于各种不同类型的瘤形成,如淋巴瘤,卵巢癌,子宫,乳腺癌,以及最常见的有罪小细胞癌</p><p>病理过程涉及免疫抑制和特定脑细胞的丢失Purkinje细胞的选择性破坏引起对该综合征的关注,但随后发现其他脑组分遭受免疫介导的损伤[3,31,32]最初认知的丧失可能是在识别出综合征之前与其他疾病相混淆并确定了负责任的癌症6,33-35当首次被认为是一个独特的临床实体时,PCD被立即怀疑涉及自身免疫,30并且因为已经证明其包括一系列的异常抗体活性不同的神经元蛋白质就致敏过程而言s,最早的免疫性“癌症联系”是在副癌性小脑变性中建立的,在某些情况下,非自然超敏反应的原因可以追溯到表达参与患者病理性免疫活性的自身抗原的小细胞癌</p><p>认识到这种致敏模式揭示IMP的发病机制中的共同主题PCD中涉及的脑蛋白通过其在脑提取物上的患者血清的Western印迹反应中观察到的相对质量来鉴定</p><p>实例包括Yo,Hu和Ri抗原但不限于这些蛋白质作为一些癌症患者在没有免疫反应性的情况下发展为中枢神经系统(CNS)综合征3,41,42这种免疫学差异表明那些与Yo,Hu或Ri抗原反应的人正在经历相同的抗原刺激,而那些不要对同一蛋白质家族中密切相关的成员做出反应s,临床表现非常相似Yo综合征可能与乳腺癌,卵巢癌和移行细胞癌或腺癌有关.Yo抗原位于浦肯野细胞的细胞质中,并且在某些情况下被发现在患者的癌症中表达了139 Hu抗原是位于中枢神经系统和周围神经系统神经元中的RNA结合蛋白家族的成员</p><p>该蛋白的抗体反应与副肿瘤性脑脊髓炎(PEM)的出现相关37尸检,抗体复合物和激活的淋巴细胞识别在受影响的个体的大脑中发现了Hu抗原38在少数情况下,对那些产生高滴度抗体的抗原的人来说,对治疗和生存的反应有所增加39可以推测,免疫抑制癌症的表现可以带来益处</p><p>胡抗原,这种可能性为继续努力发展ne提供了额外的动力w抗原特异性免疫介导的治疗4,40对Ri抗原的免疫应答与乳腺癌和肺癌患者的副肿瘤性视网膜炎 - 共济失调的诱导相关抗原也是位于血清和肺癌患者中的RNA结合蛋白家族的成员</p><p>脑和脊髓,已被描述为受影响个体的瘤形成中的异常表达 与许多其他可疑的自身抗原一样,Ri抗原在性质上高度保守,甚至与酵母和逆转录病毒蛋白的成分具有同源性,提醒人们,叠加感染偶尔可能导致CNS超敏反应的诱发,从而混淆了诊断[140,150]</p><p>免疫反应性神经元蛋白的名单继续增长,但是Yo,Hu和Ri抗原代表公认的疾病相关癌症标志物,并且抗体反应与其中任何一种都有可能怀疑患有不明原因的中枢神经系统疾病和这种类型的患者的隐匿性肿瘤</p><p>免疫反应性尽管在副肿瘤性脑综合征中怀疑细胞毒性抗体活性,但与Lambert-Eaton肌无力综合征和副肿瘤性天疱疮不同,被动转移到具有与Yo,Hu和Ri抗原反应的抗体的实验动物的努力未能再现症状和体征然而,这些抗体反应离子与癌症具有免疫学联系,可以在患者中遇到适当的筛查时,对其没有明显的认知丧失的其他解释是明显的11肌肉Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)是最常研究的paraneoplasia之一并且是相关的表达与肌无力相关的特定神经递质蛋白的小细胞癌44目前的学说主张电压门控钙通道的免疫表位的异位外观提示相关的和病理性的免疫反应,其与肌肉突触前神经中的相应组分交叉反应</p><p>终末2,45自身抗体在LEMS生产中的临床意义得到了被动转移实验的支持,其中来自受影响个体的抗体在腹腔内输注患者的免疫球蛋白后显示出在新生小鼠中产生类似的短暂性肌无力效应46胸腺瘤社会性重症肌无力“异位表达”现象的一种变异发生在一些罕见的恶性胸腺瘤中,表现出与乙酰胆碱受体(AChR)共享抗原表位的神经丝,这是重症肌无力(MG)和肌动蛋白自身免疫反应的关键组成部分</p><p>肌肉特异性蛋白47-49然而,这些观察结果进一步探讨了这种巧合表达作为致敏模式的原因,因为给予胸腺瘤移植的实验动物未能产生代表副肿瘤或经典MG51的抗体</p><p>这个悖论应该得到解决,因为它如果要开发成功的免疫调节,就必须确定副作用中的致敏模式,以及所有自身免疫性疾病[14,1445]</p><p>在胸腺瘤的情况下,只有可疑自身抗原表位的表达与小细胞中描述的表位形成对比</p><p>癌,其中整个分子自身抗原出现在癌症免疫交叉反应表位的识别需要了解紧密匹配表位的必要性,因为恶性表达的那些可能不完全是那些涉及患者病理性免疫活性的表位;因此需要考虑“分子模拟”47,49-51表位差异在Western印迹分析中并不总是很明显,因为它们需要更灵敏的分子匹配技术,使用特定的合成表位来揭示任何明显的序列和免疫关系52 A谱胸腺瘤转变的严重程度发生在胸腺瘤中,从粗略到难以识别;这种情况已经引发了这样的假设:经典的MG从良性的,不太公认的胸腺变化发展而来,几乎总是伴随着这种疾病.48在这方面,相似性被认识到,副肿瘤和经典MG的性质倾向于趋同</p><p>与之反应的自身抗体的产生在早期和完全手术切除胸腺瘤后,关键的肌肉成分在某些情况下会减少;结果与胸腺切除术后MG患者的存活率增加相吻合[2,5]但是,这并不排除胸腺切除术后偶然出现MG的例子</p><p>14,15肌无力的免疫复杂性随着各自的致病性信息逐渐解开而逐渐解开,并且这种自身免疫性疾病的更多运作被理解为副肿瘤性僵硬综合征风湿性疾病有时是隐匿性的第一个迹象</p><p>患有风湿性疾病不明原因的患者的癌症55表现为副肿瘤性僵硬综合征(PSMS)的特征是由噪音,恐惧或触觉引起的,最初可能与其他涉及肌肉僵硬的疾病相混淆抗体对amphiphysin的产生最初被认为是PSMS56的特异性, 57 Amphiphysin是一种与突触小泡相关的神经元蛋白,在大脑的Ranvier节点和骨骼肌小管周围的不同同种型中发现小细胞和乳腺癌表达的amphiphysin表明一种可能导致耐受性丧失的途径,并且符合要求与'异常的ectopi c表达'作为致敏过程1然而,最近的研究表明,这种潜在的自身抗原的免疫反应性可以在没有僵硬的情况下与乳腺癌,卵巢癌和小细胞癌相关联发生58,59同样的异常超敏反应也与许多其他的paraneoplasias有关</p><p>作为感觉神经病变,脑脊髓炎,小脑变性和LEMS3,58,62这种明显的混淆可能是由于不同的遗传易感性和/或对暴露靶组织的创伤或感染等继发性并发症的需要毫无疑问,与amphiphysin的免疫反应性是异常和充分的理由引起对潜在肿瘤的怀疑,但它并不能代表任何特定类型的恶性肿瘤</p><p>两性肌肽作为自体抗原在视网膜增生中的意义仍在继续,并且最近证明通过抗体将神经症状被动转移给大鼠也得到了加强</p><p>反应这一128 kDa蛋白151这些研究结果促使人们需要进一步研究对amphiphysin致敏的倾向,以确定导致这种重要和广泛组织成分对耐受性丧失的因素</p><p>经典僵硬综合征PSMS之间存在免疫学联系61,62并且在一些胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)病例中发生这三者都涉及由不同发病机制的自身免疫干扰引起的内分泌失调,但包括同时产生谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体,尽管涉及GAD的不同表位在每种疾病中,64,65涉及同一分子的共性可能在最终确定这三种不同综合症的致敏过程的原因时非常有趣,直到理解每种疾病的病因,这种巧合继续代表免疫重叠的另一个例子</p><p>在paraneoplasia和d之间与癌症无关的病症皮肤皮肤病可能是最常见的一种形式的副肿瘤,并且在第一次接触时很容易被误认为是其他许多问题但是,大疱性天疱疮的可能性应该包含在大疱性天疱疮的原因中</p><p>确诊这种阴险的综合征已经在恶性和良性肿瘤患者中被描述,对良性生长引起的生存偏差明显存在66-68天疱疮的出现是导致患者就医的最强刺激之一发生最常见在患有淋巴细胞白血病或恶性淋巴瘤的患者中,患者的肿瘤与皮肤病的爆发之间没有已知的直接免疫学联系</p><p>致敏的模式可能遵循其他视网膜增生的路径并且由异常异位表达引起,但是对于这种可能性还有待进行与癌症诱导的天疱疮的出现相关的几种不同的皮肤相关免疫反应一些被涉及的抗原被认为是细胞质成分desmoplakin,envoplakin和periplakin,但也包括desmoglein细胞表面蛋白家族的成员</p><p>通过蛋白质印迹分析,免疫沉淀实验和间接免疫荧光检测这些皮肤角质形成细胞成分的抗体活性,其中IgG亚类的抗体占优势68,71通常伴随皮肤的疱疹口腔病变并提供直接活检样品直接免疫荧光当发现异常抗体和补体成分的聚集体位于细胞间隙时可以使用成熟的间接免疫荧光技术对啮齿动物膀胱切片进行确认,其中发现相关抗体定位于上皮细胞表面抗原68, 72,73对正常人皮肤提取物的蛋白质印迹反应显示抗体与五种副肿瘤性天疱疮相关蛋白中的任何一种或全部相互作用,相对分子量为170,190,210,230和250 kDa74,75用任何方便同位素标记的人角质形成细胞组织培养物一个d与来自PNP患者的血清样品混合导致PNP相关皮肤蛋白的免疫沉淀,通过聚丙烯酰胺凝胶分析和随后的放射自显影证明70,75,76用来自PNP患者的抗体向新生小鼠被动转移可比较的皮肤损伤提供细胞毒性免疫球蛋白的另一个例子</p><p>在paraneoplasia中遇到与其他类型的paraneoplasia一样,PNP的发病机制似乎建立在抗体介导的自身免疫中,这是由于癌症引起的对特定疾病相关蛋白的致敏70,77眼对癌症患者视力丧失的免疫学方面的早期调查描述了作为视觉副肿瘤综合征(VPS)的癌症的远端眼部效应,并且包括针对构成多层神经感觉视网膜的各种细胞类型的异常免疫活性的证据78,79由不同的研究人员组报告的不同免疫反应给出了预先警告的需要组织继续研究以了解直接被怀疑为癌症诱发的自身免疫性视网膜病变的全部范围80-82从一开始,小细胞癌似乎是癌症引起的最常见的致盲原因23,当自身抗体与视网膜神经节细胞反应的免疫球蛋白在小细胞癌相关的视网膜变性患者中得到证实时,首先怀疑自身抗体在副肿瘤性视网膜病变的产生中的意义78,82,83这种异常的免疫反应被证明有可能造成伤害</p><p>研究表明,与视网膜神经节细胞反应的兔抗体的眼内注射在猫中产生实验性视网膜神经节细胞消融[84,85]</p><p>这些实验的结果说明了如何通过致敏个体中的抗体介导的反应选择性地丢失特定的眼部成分85,86 Immunolog宿主神经丝与小细胞癌表达的抗原之间的相似性提供了表位交叉反应的证据87,88与胸腺瘤患者的自身免疫反应中报道的相似,其中部分自身抗原被表达47,49,50随后的研究揭示了参与小细胞癌相关视网膜变性患者抗体反应的单一视网膜蛋白系列首先是23 kDa光感受器成分,后来被鉴定为恢复素,对视紫红质的功能至关重要</p><p>现在这种蛋白质的重组等同物常规用作恢复期超敏反应的血清学鉴定中的测试抗原,鉴定出副肿瘤性视网膜病变的特异性免疫亚类和临床上独特的视网膜变性形式141,142由远离眼睛的癌症引起的视网膜变性的体征和症状导致指定癌症相关的ret inopathy - CAR综合征35,90,91小细胞癌患者癌症引起的视力丧失的优势再次表明由这种特殊类型的恶性肿瘤引起的相对较高的副变性频率.CAR的发病机制中的抗体的病理学意义被怀疑来自它的第一次遭遇'2持续的研究结果强调了CAR的复杂性,并且发现除了识别和参与视网膜病变的抗视网膜抗体外,患者的血清还含有与视神经功能发生反应且对视神经功能有害的因子和/或抗体93,94随时查询抗真菌素抗体的破坏性质表明,体外培养的大鼠视网膜细胞单层细胞凋亡诱导活性,并且在将这些免疫球蛋白眼内注射到遗传倾向的Lewis大鼠体内后,体内抗体介导的视网膜变性</p><p>这种动物非常敏感诱导眼内自身免疫反应,并提供一个有用的模型,以证明免疫介导的视网膜变性涉及的病理过程100,101和遗传易感性的重要性96免疫球蛋白进入神经视网膜的内部工作可能取决于引起的泄漏在血液中通过癌症的生化影响屏障,随后通过与自身抗体与细胞质和核组分发生反应的其他自身免疫疾病中提出的方法相当的方式获得细胞内CAR抗原97,98关于免疫学的病理学后果的报告随着对CAR综合征的观察特征的接受,对23kDa CAR抗原(恢复素)的反应随着频率的增加开始出现,增加了23kDa抗原/抗体反应与抗原感光细胞缺失的相关性位于,患者的小细胞癌同一视网膜蛋白的巧合表达是免疫学“癌症联系”的第一个例子,负责启动导致免疫介导的视网膜变性的事件7,10-13此后,在该实验室中发现了与视网膜病相关的视网膜抗原相对分子量为20,22,40,45和62 kDa,无疑还有更多,各自与不同类型的视网膜变性相关164-168 20,45和62 kDa视网膜病变相关抗原均在外段表达视网膜感光细胞的表达,而22kDa抗原在神经纤维层表达,所有四种也在视神经中表达自身免疫反应与这种播散性CNS成分可能是造成癌症相关视网膜变性的少数报道的原因</p><p>虽然最初在癌症患者中发现了20,22,40和45 kDa反应,但是在患者的异常免疫活动中已经描述了共享这些相同质量的视网膜蛋白,对于这些患者,视力丧失没有立即解释</p><p>这些发现可能说明了Western blot方法的局限性,因为许多蛋白质具有相同的分子量和任何反应关于印迹的给定位点可以涉及任何相似大小的抗原集合,表现为单一条带对可疑自身抗原的常规评估需要通过证明分离的抗原引发相关的器官特异性自身免疫反应来解决Witebsky的假设,可转移通过免疫细胞或抗体163实验性癌诱导视网膜病变的动物模型,通过腹膜内繁殖活小细胞癌细胞在豚鼠中证实,提供了另一种方法</p><p>该模型基于发现美国典型培养物保藏中心来源的小细胞癌天然存在于视网膜外丛状层中的40kDa CAR抗原在Pristane引发的豚鼠中腹腔内传播该培养物后,出现“安静的”视网膜变性,类似于CAR综合征的临床观察中所描述的,并且伴随着通过生产与40 kDa CAR抗原反应的抗体155,157然而,仅将视网膜变性归因于免疫反应是推测,因为动物接触的许多其他癌症成分和产品的贡献不能排除在实验性视网膜病变的产生之外 在实验动物中繁殖活的癌细胞导致大量抗原成分和生物活性产物的表达产生大量影响,但该过程具有价值虽然更难以解释,但研究活体癌细胞在体内的影响允许有趣的复制到患者体验的复杂性一些报告暗示视网膜变性中烯醇化酶的免疫活性,153并且毫无疑问,一些视网膜病变患者确实存在对糖酵解这些成分的耐受性丧失的迹象但是,如同涉及热量的报告一样自身免疫中的休克蛋白,很难将器官特异性自身免疫疾病归因于在每个组织中表达的抗原的免疫活性159 CAR和黑素瘤相关视网膜病变(MAR)综合征是致敏过程的自身免疫疾病的罕见例子</p><p>追溯到导致Sensitis烯醇酶和热休克蛋白可以从微生物感染中进化出来,因为这些蛋白质在整个自然界中表达但问题仍然存在:为什么眼睛</p><p>视网膜色素上皮细胞过敏视网膜色素上皮细胞(RPE)也可能参与不良免疫活动,因为它与年龄相关的黄斑变性有关146-148 RPE是一种高度特化的眼组织,具有其独特的免疫学特征,其中一些是已证实可以保持整个眼睛的完整性[160,161]证据还表明RPE超敏反应是CAR的一个额外的并发症,其影响可能是微妙的,只能抑制需要在维持中高效率运作的细胞</p><p> retina149色素变化发生在非常罕见的综合征双侧弥漫性葡萄膜黑色素细胞增殖(BDUMP),其中RPE经常丢失大多数病例可追溯到恶性肿瘤,这种恶性肿瘤常见于该综合征的表现和诊断之后</p><p>在没有任何癌症的情况下描述的少数病例可能已经被抑制的肿瘤诱导细胞损伤可能是由生物细胞引起的癌症的化学影响;然而,免疫参与仍然是一种可能性,但由于研究患者的稀缺性而存在疑问169视网膜色素上皮细胞可以在体外繁殖并提供评估患者免疫活性直接对活组织的影响的方法</p><p>体外和体内试验允许RPE的抗原性解剖,并导致特异性抗原如57 kDa和65 kDa RPE蛋白在不良免疫活性中的作用156,162黑素瘤相关视网膜病变眼内黑色素瘤不包括在MAR综合征中这些视网膜变性发展为皮肤恶性黑色素瘤的远程影响,通常在明显成功治疗多年后出现代表该综合征的体征和症状表明复发和转移,如果不是已经认识的电视记录仪( ERG)的发现类似于先天性静止性夜盲症,10 5,b波活动减弱在某些情况下,这与视网膜内核层细胞的抗体活性焦点的免疫学发现相吻合,其中双极细胞核位于106-110双极细胞的免疫抑制可以解释b波活性降低没有特定蛋白质与经典MAR综合征的免疫特异性相关,可能反过来涉及脂质或碳水化合物抗原MAR综合征包括免疫学上不同的亚组,如CAR综合征的情况20 kDa视网膜/视神经最近已经描述了神经抗原与一组黑素瘤患者的视力丧失相关,但是在一些与狼疮相关的视网膜病变患者中出现相同的反应</p><p>这种共性可能暗示胚胎疾病患者的胚胎凝聚力显示出免疫性皮肤连接</p><p>伴随视网膜变性152 MAR的视野,与thos一样e在其他类型的副肿瘤性视网膜病变中,可能与视网膜色素变性相似,具有“安静”非炎症性和进行性变性的相同特征</p><p>111视神经受累是常见的,可能是MAR综合征中免疫介导的视力丧失的主要因素,与CAR中报道的相比,黑色素瘤患者的慢性脱髓鞘性多发性神经病变归因于黑素瘤和施万细胞之间的免疫交叉反应</p><p>来自神经外胚层细胞的这些免疫学相似性与其他免疫介导的变形相似,并且可能涉及抗体介导的损伤,例如与白癜风相关的损伤,也可能使黑素瘤复杂化</p><p>副肿瘤性视神经病变癌症引起的脱髓鞘化是另一种特征性的视网膜增生症和可能是各种不同恶性肿瘤中的呈现征象113,115在淋巴瘤性视神经炎中遇到的是第一次与自身免疫相关的并发症之一116,117可能因治疗而产生混淆,118,119但脱髓鞘发生在远端e癌症的影响可以通过不同的免疫反应来鉴定,例如在23和62 kDa CAR综合征中描述的那些</p><p>'斑片状'脱髓鞘与典型的多发性硬化症相当92,102,104癌症诱导的脱髓鞘可以在发展的任何阶段发生</p><p>恶性肿瘤与大多数并发症一样,副肿瘤性脱髓鞘主要与小细胞癌有关,92,104但在多种类型肿瘤患者中有报道[114,117,120-123]淋巴瘤相关视网膜病变一些罕见的视网膜变性出现在一些淋巴细胞,霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者霍奇金病患者的免疫反应是不寻常的,因为它们包括对视网膜锥柄的抗体活性焦点,但参与这种异常免疫反应的抗原仍然未被识别</p><p>各类淋巴瘤相关视网膜病变的临床特征( LAR)已经出现在文献中,伴随着视神经受累的描述,但是引发这些综合征的免疫学特性的事件尚不清楚,可能与实体肿瘤引起的眼部致敏的事件有所不同</p><p>这些疾病最终可能被认为是致敏的来源副癌性视网膜病变的视力丧失可能是突然的,快速的或延迟的和缓慢的;出现依赖于所涉及的恶性肿瘤类型的特征重要的是,在小细胞癌相关视网膜病变中如此明确定义的抗体反应不会出现在副癌性视力丧失的其他形式中</p><p>因为每个似乎都具有不同的免疫学特征,它可以可以预测,随着时间的推移,MAR中涉及的抗原,乳腺癌相关视网膜病变(BCAR),LAR和副肿瘤性视神经病变(PON)将被识别,并为引发这些病理性免疫介导的眼部退化的事件提供线索.14乳腺癌相关视网膜病变BCAR的免疫学特征在癌症病史晚期发展,并可能表明在一名明显“治愈”的患者中复发</p><p>遇到的少数人表现出视网膜光感受器或外部丛状层抗体活性的焦点,其中40 kDa表达CAR抗原155明显需要了解更多的imm BCAR综合征的独特性质,因为这种免疫介导的视力丧失可能与治疗相关的眼部毒性混淆118,119血管炎很少有人知道癌症相关的血管疾病,其范围从轻微的,难以察觉的病变到生命的产生 - 威胁栓子在许多情况下,这些血管病变与那些与癌症无关的其他类型疾病相关的血管病变特定的免疫学特征尚未被识别,因此癌症引起的生化不平衡(如癌症促凝血剂或癌症的影响)可能导致阻塞和炎症</p><p>对视网膜血管内皮特有的抗原的直接免疫影响124-126如果早期发现,与癌症有很强关联的皮肤白细胞碎裂性血管炎可促使寻找隐匿性肿瘤 然而,将患者的血管变化直接归因于恶性肿瘤有时是有问题的,因为衰老的个体可能患有一系列不相关的疾病,并且存在由叠加的健康问题引起的不同类型的血管炎,例如结节性多动脉炎,127血栓栓塞128和过敏性疾病</p><p> Schonlein purpura129大多数公认的癌症相关血管病变在动脉和静脉中传播并且对常规治疗有抵抗[128,130-132]</p><p>在某些情况下,通过消失的血管炎与成功的癌症治疗的相关性以及与生长的再现副肿瘤性血管炎说明了一种真正的癌症诱发的病理学效应,在许多情况下涉及炎症,并且其发病机理可能与其他类型的癌症引起的免疫混淆相似</p><p>然而,任何此类联系尚未得到证实</p><p>发现一些公认的自身抗原和/或组分表位在正常胸腺髓质中由树突状细胞活跃表达,可能与诱导和避免自身免疫有很大关系53,54作为免疫指导的中心,胸腺是监测的基因座</p><p>发生免疫细胞培养并且自身反应性群体耗尽“学习”过程需要与宿主自身抗原紧密接触以诱导自然存活所需的耐受性在正常个体中,耐受性的丧失最小化,其中主动免疫抑制功能完整</p><p>因此,自身免疫反应在癌症患者中可能仅限于那些具有错误抑制功能的患者,这使得他们在遗传上倾向于屈服于导致免疫介导的paraneoplasia的敏感性.33在越来越多的病例中,患有癌症的异常免疫反应可以追溯到患者的癌症表达了相同的自身抗原参与病理反应7-11,99提出致敏作用是由于这种异常暴露引起的,但这种推理并非没有缺陷3,5在PEM的情况下,抗体产生的大脑蛋白被称为Hu抗原用于鉴别该综合征,并且可以在患者的恶性肿瘤中证实Hu抗原的表达[40,43]然而,在没有胡综合症症状的癌症患者中可以发生对Hu抗原的免疫应答39为什么有些人屈服而其他人没有理解,但它可能涉及血液/脑屏障破坏的需要,如在癌症诱发的神经病变的动物模型中所证明的39,33,99,133,134,154已知小细胞癌表达许多CNS成分,但免疫介导的paraneoplasia有一个相对于每年报告的病例总数而言,发病率较低因此,致敏性不能简单地归因于接触“隔离”病例必须涉及蛋白质和其他因素如果在错误的时间在错误的地方表达神经蛋白质是某些个体对特定细胞成分失去耐受性的机制,那么异常超敏反应的倾向可能是其他自身免疫中所认识到的</p><p>疾病1,33在具有相同类型的paraneoplasia的不同个体中产生针对相同自身抗原的抗体支持免疫学“癌症连接”的提议并且表明刺激可以追溯到每个患者的相同染色体上的相同位点</p><p>自身抗原的染色体位置与转化位点相邻,表达可能是由肿瘤发生过程中的巧合翻译引起的</p><p>这种可能性已经解决了23kDa CAR抗原的表达,视网膜光感受器蛋白的恢复,具有诱人的结果158共翻译由于基因组接近将确保th在特定的转化位点确切地决定宿主将暴露于哪种潜在的自身抗原,如果共翻译发生,此外,共翻译的“副肿瘤自身抗原”可能是单个基因的产物,并且所有这些都被认为是日期免疫介导的paraneoplasia稀缺可能是由于需要影响多个转化位点,有些更可能导致癌症115与编码自身抗原的基因相关的转化位点可能不太重要,对癌症的生长并不完全是必需的,并且可能并不总是包含在转化为癌症中136,137这可以解释为什么相同类型的癌症是并非所有人都发现表达“paraneoplasia相关的自身抗原”如果共转化理论证明是正确的,免疫介导的paraneoplasia将提供一个机会,以了解更多关于癌症发生过程中涉及的染色体转化位点一旦确定了所涉及的自身抗原的染色体位置,相邻基因的上游和下游搜索可以识别相关的转化位点,甚至可能是影响其活性所需的特定致癌物35这一追求受到LEMS中自身免疫反应涉及染色体区编码的抗原表达的鼓舞</p><p>接近于在转型中经历重组的人小细胞癌138 Paraneoplasia提供了自身免疫反应的例子,其原因可能很容易识别,这在免疫生物学中很少见</p><p>大多数公认的自身免疫性疾病没有已知原因,但有些可能来自遗传易感性和外观'短暂性瘤形成短暂的瘤形成可以出现,然后随着它们屈服于免疫监视的行为而消失免疫混淆可能发生,并且在消除转化细胞宿主的过程中,一个关键的细胞成分被认为是外来的</p><p>一旦耐受被打破,反应可能持续暴露于自身免疫性疾病中涉及的天然组织成分,或者可能下降和消失,如感染或疫苗诱导的格林 - 巴利综合征所见,对副肿瘤性疾病免疫学的研究继续揭示发生异常超敏反应的事件单一蛋白质副肿瘤综合征与其他自身免疫性疾病之间的相似性有时是非常引人注目的对共性的调查可以更好地理解特定抗原成为目前病因不明的大多数自身免疫性疾病中误导性免疫活动的目标的手段</p><p>不受限制研究预防失明(RPB)和NEI核心资助1 P30 EY12576-03参考文献1 Dropcho EJ Antiamphiphysin抗体与小细胞肺癌和副肿瘤性脑脊髓炎Ann Neural 1996; 39:659-67 2 Gripp,S,Hilgers K,Wurm R,Schmitt G 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